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络病学习

整合调节——心律失常药物干预新策略从“抗律”到“调律”的思维转变

  • 来源:《中华心律失常杂志》2014年第18
  • 时间:2017-09-06 16:00

  基于中医整体论和“承制调平”理论,提出整合调节——心律失常药物干预新策略,实现由“抗律”到“调律”的思维转变,以中医脉络学说指导下研发的参松养心胶囊为例,通过基础与临床循证研究证实其快慢兼治、整合调节的治疗优势,为开拓以提高临床疗效为最高目标的心律失常药物研究新途径提供思路。

  心律失常是临床上常见而又极具危险性的心血管疾病,在美国每年约39万人死于恶性心律失常,有研究报道我国心脏性猝死发生率约为41.84/10万人,按此比例推算,我国13亿人口中每年死于心脏性猝死者约为54万人,多数猝死是由于室性心动过速、室性颤动、心房颤动等恶性心律失常所致。长期以来人们致力于抗心律失常药物研究,但遗憾的是20余年来并未取得明显突破。现有的抗心律失常西药在一定条件下多有导致心律失常的风险,一项1989年提前终止的心律失常抑制实验(CAST)发现使用单一Na+通道阻滞使心肌梗死患者病死率增加2~3倍;以及SWORD研究证实钾通道阻滞剂增加心肌梗死后左室功能不全患者心律失常死亡率和总死亡率,这就是被人们所熟知的“抗心律失常药物的致心律失常作用”。显然一味的阻滞单一离子通道的药物临床效果并不理想,多离子通道阻滞剂胺碘酮虽能在一定程度上减小心肌的电学离散,但存在肝功能损伤、甲状腺功能障碍、静脉炎等严重心外脏器毒副作用而限制长期服用,使得西药抗心律失常陷入“双难”窘境。

  近年发现的非离子通道阻滞剂虽可通过干预参与心肌细胞电学和结构重塑的受体和细胞信号转导途径减少死亡率,但易导致缓慢性心律失常,此外对于窦性心动过缓伴早搏这类复杂性的心律失常及心力衰竭伴早搏,仍然是临床较为棘手的难题。可见采用目前心律失常药物干预的主流思想—“阻滞与对抗”难以起到对该类复杂性疾病的治疗作用。在整体论指导下应用非线性科学、复杂系统及系统生物学的方法,对生命机体及复杂疾病进行阐释和解读无疑已成为21世纪生命科学发展的核心驱动力。中医学本身即是系统生命科学的原始认知体系,其所蕴含的整体、系统、辩证的理论特色和思维方法有可能为探索心律失常的发病规律与干预策略提供新的思路。

  传统中医药对心律失常的认识

  在长期的生活和医疗实践中,古人对心脏大体形态、自主舒缩运动均有了初步的认识,早在公元前16~11世纪殷商甲骨文中已有“心”字的记载,突出了心脏的瓣膜、孔窍、血管等结构。先秦时期《管子·内业》指出:“凡心之形,自充自盈……灵气在心,一来一逝”,已观察到心脏自律性的舒缩运动。在心律失常诊疗方面中医依据临床症状表现归为“心悸”、“怔忡”等范畴,医家通过望、问、切诊等方法对该类疾病进行诊察,其中通过切脉及时掌握患者心脏搏动频率与节律尤为重视,以“一息四至”,即一呼一吸脉搏跳动4次作为正常人(平人)脉率的判定标准,与现代医学认为72~80次/分钟心率基本相当,正常人心率稍快称之为“数脉”、稍慢则为“缓脉”;对于窦性心动过速、心房扑动等快速性的心律失常有“疾脉”、“极脉”、“脱脉”、“浮合脉”等记载;对于窦性心动过缓、病态窦房结综合征、房室传导阻滞等缓慢性的心律失常则有“迟脉”、“损脉”、“败脉”等描述。同时中医认为脉律规整和缓有力为平人,“止有定数”的“代脉”有规律的间歇与二联律、三联律相似,而 “止无定数”的“结脉”则与房性早搏、室性早搏相似,此外还有“雀啄、解锁、弹石、釜沸、屋漏、虾游、鱼翔”等七怪脉则与室性心动过速、心房扑动、病态窦房结综合征、房室传导阻滞等严重心律失常有关。治疗方面历代医家积累了包括炙甘草汤、桂枝去芍药加蜀漆牡蛎龙骨救逆汤、朱砂安神丸、生脉散、定心汤等经典方药。可见中医两千年发展中对于心律失常诊疗的丰富认识,为心律失常的中医药治疗提供了宝贵的经验。

  基于中医“承制调平”理论,提出整合调节——由“抗律”到“调律”的思维转变

  中医脉络学说作为研究“脉络—血管系统病”发生发展、基本病理变化、临床证候特征、辨证治疗用药的系统理论,涵盖了现代心脑血管病、心律失常、心力衰竭、周围血管病变等重大疾病。在系统构建脉络学说中基于古代哲学思想“气—阴阳—五行”的“亢害承制”和“阴阳调平”,提出脉络学说的重要理论“承制调平”,是对生命运动内稳平衡机制、病理状态下代偿性自我调节与治疗及其效应规律的高度概括,对心律失常的发病及治疗研究方面也有重要的指导价值。

  “承”,指人体与外界自然社会存在着天人相应的和谐关系,同时机体内部存在着多系统之间与系统内不同层次之间相互促进、相互制约的自稳平衡调控机制,是保持生命运动自稳态的内在调节机制。“制”,是生命机体多系统或系统内不同层次间相互拮抗的矛盾运动超出“承”的自稳调控能力而表现为病理状态时机体代偿性自愈调节能力。现代医学研究认为心律失常发生是一个复杂的过程,其中涉及到离子通道、受体、miRNA、缝隙连接蛋白及编码通道基因等异常改变,心肌细胞离子通道电流失衡和细胞间缝隙连接蛋白下调在其中发挥重要作用。近年亦有学者引入了心律失常发生基质﹙substrate﹚概念,认为心脏基质结构与功能异常是复杂心律失常发生的本质,心肌、心肌之间的缝隙连接,以及调节心肌整体活动的传导系统、自主神经系统、供应心肌能量的冠脉循环系统、体液和内分泌因子等活性物质等基质共同作用,使心肌作为波传波的媒质处于一定的功能状态,维持心肌的兴奋性和收缩特性,使心脏执行泵的功能,从而处于一种相互依赖、相互协作、整合为用“承”的自稳状态。即其中一个基质环节发生紊乱,机体亦可通过“制”的代偿性调节能力,协调众多基质之间的关系,从而达到相对的稳态发挥生理功能。

  “调”,是中医治疗学的最高境界,集中反映了整体观念为突出特色的中医治疗观,不同于还原论思维下的对抗治疗,其内涵包括(1)祛除病理损伤因素,同时恢复人体抗病修复能力,重新恢复生命运动的平衡状态;(2)协调、调和之意,通过动态平衡整合调节的过程,调整多系统的紊乱状态,从而达到机体内环境的和谐稳定,正如明代医家张介宾所谓:“所谓调者,调其不调之谓也,凡气有不正者,皆赖调和”。(3)触发、调动人体自主愈病能力,一切治疗手段都以调动人体自愈能力的发挥为目的,元代医家王履在《医经溯洄集》中称:“苟亢而不能自制,则汤液、针石、导引之法以为之助”,正是强调了疾病状态下采取各种治疗措施作为外在辅助手段,其根本目的是激发人体自适应、自调节、自修复能力。著名日本医学家高桥晄正在《现代医学概论》说:“治疗学的第一原则是自然痊愈力的利用”,可作为中医“调”之治疗思想的注脚。就心律失常离子通道阻滞而言,目前许多学者已认识到单一离子通道阻滞和多离子通道阻滞的弊端,如何保持I-KM3、I-Ks、I-to、I-Kr、I-Kur、I-K1、I-Ca和I-Na多通道间的动协调态平衡,成为今后心律失常药物治疗提高疗效降低致心律失常副作用努力的方向。同时寻找协调基质中各组成的药物治疗整体心肌,可能会改善基质功能,从源头上根治心律失常,为心律失常的病因治疗指出了方向。“平”,是中医治疗学的效应目标,通过疾病状态下“制”或“调”,调动机体的正负反馈机制,以重建自稳平衡健康态,这也是在心律失常治疗中追求的最终目标。

  因此将中医“承制调平”中由“调”至“平”的整体系统治疗思想应用于心律失常的治疗,提出整合调节——从“抗律”到“调律”的思维转变,将有可能成为心律失常药物治疗的又一新的干预策略。

  中医脉络学说指导通络药物治疗心律失常研究进展

  以中医脉络学说为指导,提出心律失常“络虚不荣”为其病变基础,这与西医学心脏传导系统、心肌细胞自律性及自主神经功能异常具有密切相关性,借鉴清代医家叶天士“络虚通补”的经验用于心律失常治疗,总结出“温清补通”的用药规律,研制参松养心胶囊处方。选用人参、酸枣仁、山茱萸、麦冬等益气养阴安神的同时,应用黄连、甘松、丹参、土鳖虫等清火理气通络,组方体现出整合调节的思想,通过临床循证研究及基础实验验证了在心律失常治疗中快慢兼治的疗效特色。

  临床研究

  1.前瞻性、随机双盲、与西药或安慰剂对照、多中心治疗心律失常1476例循证医学临床研究

  由阜外心血管病医院、天津中医药大学一附院、南京医科大学一附院、北京朝阳医院为组长医院36家三甲医院,进行参松养心胶囊与西药或安慰剂对照的临床研究,以24h Holter心率变化为主要疗效判定标准。结果显示与安慰剂、美西律对照,治疗非器质性、器质性室性早博,总有效率优于美西律(65.8%vs50.7%,P<0.01);治疗阵发性房颤参松养心胶囊总有效率与普罗帕酮相当(62.3% vs 58.6%,P>0.05),但改善症状优于普罗帕酮(80.2%vs 67.7%,P<0.05);对目前尚无有效治疗药物的缓慢性心律失常,参松养心总有效率63%,有效提高患者心率。就安全性而言,对照组心脏不良反应发生率为5.1%,而参松养心无一例发生。

  2.参松养心胶囊治疗心律失常随机对照试验的Meta分析

  检索以参松养心胶囊n=1609)为治疗药物,美西律、普罗帕酮、胺碘酮、倍他乐克为对照药(n=1404)的随机对照临床研究31篇期刊论文,共3013例。结果:临床有效率合并效应量检验:OR合并=1.86,95%置信区间[1.37, 2.52];心电图有效率OR合并=1.76,95%置信区间[1.24,2.50](均P<0.01)。参松养心胶囊临床和心电图疗效均优于上述西药。

  此外有研究表明参松养心胶囊对窦性心动过缓合并阵发性心房颤动患者能减少心房颤动发作次数、缩短发作频率,并能提高其心率,对改善心脏自主神经功能、维持窦性心律,缓解患者的临床症状有明显疗效。对室性早搏合并窦性心动过缓的患者,在常规西药治疗基础上加用参松养心胶囊可显著降低24h动态心电图早搏发生次数,改善患者心悸胸闷症状且未见不良反应。临床研究显示出其快慢兼治、整合调节的独特治疗优势,为复杂性的心律失常提供了新的用药选择。

  实验研究

  1.具有多离子通道阻滞作用

  采用膜片钳技术观察参松养心胶囊可阻滞心肌细胞膜I-Na、I-ca-L、I-K、I-to、I-K1多离子通道,分别具有I、IV、III类抗心律失常药的作用、奎尼丁样调节作用和抑制心肌细胞自动除极作用,类似胺碘酮的多离子通道阻滞作用,对尚无选择性治疗药物的I-k1、I-to亦具有良好阻滞作用,既能广谱治疗室性早搏又无导致心律失常副作用。有效阻滞兔肺静脉肌袖心肌细胞I-ca-L、I-K1、I-to多离子电流,使细胞动作电位时程和有效不应期适当延长,抑制早期后除极和2相折返,对阵发性房颤起到有效治疗作用。

  2.非离子通道调节作用

  针对缓慢性心律失常参松养心胶囊可缩短心肌细胞校正窦房结恢复时间、窦房结传导时间,改善窦房结恢复时间和窦房传导功能;缩短心房、房室结、心室绝对不应期,改善心脏传导;加快基础心率,但对固有心率无影响,提示其通过自主神经介导提高心率;缩短心肌细胞动作电位时程(APD)但不改变其形态,为提高心率而不导致心律失常提供实验依据。

  3.减少心肌缺血/再灌注后室性心律失常发生,改善心功能治疗心力衰竭后心律失常

  参松养心胶囊明显最减少大鼠心肌缺血后室性心律失常的发生,而且对于降低再灌注后室性早搏的发作次数和室性心动过速的发生持续时间也有显著效果。心力衰竭心律失常机制复杂,与结构重构和电重构密切联系,心肌细胞兴奋性、自律性改变等引发异位起搏、传导异常、后除极等导致的心律失常尤其是恶性心律失常危害严重。参松养心胶囊可改善因前后负荷增加而引起的心功能减退,缩短因压力负荷增加而延长的左右心室有效不应期(ERP)和APD,通过缩短跨室壁复极离散度(TDR)、提高室颤阈值(VFT),发挥治疗心力衰竭后心律失常的作用。

  实验研究证实参松养心胶囊具有多离子通道阻滞与非离子通道调节的独特优势,成为其临床快慢兼治且无导致心律失常整合调节的心脏电生理基础。药效研究证实其可降低犬冠脉阻力、心肌耗氧量和耗氧指数,为心肌细胞活动提供能量保证,治疗心律失常的同时改善心肌缺血的病理基础。

  综上,中医药在心律失常治疗方面积累了丰富的经验和方药,将中医理论所蕴含的整体系统的思维应用于心律失常的药物干预策略中,基于脉络学说重要理论“承制调平”思想,提出“整合调节”——心律失常药物干预新策略。基于中医脉络学说指导下研制的参松养心胶囊临床及作用机制研究中所表现出“整合调节”的系统效应作为机体趋向健康的目标动力特征,为阐明从“抗律”到“调律”——心律失常药物干预思维转变的科学内涵提供了依据,为开拓以提高临床疗效为最高目标的心律失常药物研究新途径提供了思路,显示出中医药治疗心律失常的美好前景。